Il Mitoxantrone

Il mitoxantrone è un derivato dell'antraciclina che esercita la sua azione alterando la struttura del DNA; da ciò deriva una potente azione immunosoppressiva che interessa tutte le cellule immunocompetenti sia linfociti B e T che macrofagi. Numerosi studi hanno documentato un'efficacia del mitoxantrone nell'inibire l'attività di malattia sia clinica sia di risonanza magnetica. Il trattamento con mitoxantrone richiede un attento monitoraggio per la presenza di possibili eventi avversi. Gli effetti collaterali minori e facilmente controllabili includono leucopenia transitoria, elevazione degli enzimi epatici, nausea, alopecia, infezioni del tratto urinario. Amenorrea, infezioni severe, cardiotossicità (rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia) e leucemie sono eventi avversi più severi, ma si verificano con minor frequenza.


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Il Mitoxantrone, farmaco citotossico della famiglia delle antracicline già ampiamente utilizzato in ambito oncologico, è stato valutato per la sua azione immunosoppressiva nel trattamento della Sclerosi Multipla (MS), malattia cronica autoimmune del sistema nervoso centrale. Mitoxantrone è indicato nella fase cronica secondaria della malattia che si manifesta entro 10-25 anni dalla diagnosi di Sclerosi Multipla “recidivante-remittente” (RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis) in quasi il 50% e in oltre l’80% dei casi rispettivamente, e che è caratterizzata da lenta progressione della disabilità neurologica (SPMS, secondary progressive multiple sclerosis)1.

Efficacia
Un RCT di fase III2, 4, 5, multicentrico, in aperto vs placebo, condotto su 188 pazienti con SPMS e RRMS con progressivo peggioramento dopo le ricadute, ha valutato mitoxantrone vs placebo dopo trattamento di 24 mesi. Quali outcome primari sono stati considerati due end point: l’effetto sulla disabilità* e sulle ricadute**. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (64), mitoxantrone 5 mg/m2 (64), mitoxantrone 12 mg/m2 (60) per infusione endovenosa ogni 3 mesi per 24 mesi; circa il 70% dei pazienti sono stati valutati in un follow up di ulteriori 12 mesi. Mitoxantrone 12 mg/m2 si è dimostrato più efficace di placebo sia in termini di rallentamento della disabilità, sia rispetto al numero totale di ricadute che al tempo trascorso fino alla prima ricaduta (p < 0,0001). Per il braccio 5 mg/m2 non sono disponibili dati di significatività statistica nel confronto né vs placebo, né vs il dosaggio più alto. Un RCT di fase II 3-5, in aperto e multicentrico ha valutato l’efficacia di mitoxantrone (ev 20 mg/mese, pari a 12 mg/m2/mese in un adulto di media corporatura) + metilprednisolone (ev 1 g/mese) vs metilprednisolone (ev 1 g/mese) in 42 soggetti affetti da SPMS e RRMS con deficit neurologici tra le ricadute. Lo studio ha avuto una durata di 6 mesi ed end point primario è stata la percentuale, determinata ogni mese, di pazienti privi di nuove lesioni evidenziate con risonanza magnetica per immagini con gadolinio. Durante lo studio la percentuale di pazienti liberi da nuove lesioni è progressivamente aumentata fino al 90% nel gruppo mitoxantrone + metilprednisolone e 31% nel gruppo solo metilprednisolone (p = 0,001).

Tollerabilità
La tollerabilità di mitoxantrone in pazienti con MS è stata valutata in 599 soggetti, 145 degli RCT sopra riportati2, 4-6 e 454 pazienti affetti da varie forme di MS valutati in un’analisi retrospettiva che ha considerato il trattamento con mitoxantrone nell’arco di 10 anni6. La massima dose cumulativa somministrata è stata di 96 mg/m2 per i pazienti dello studio di fase III e 101 mg/m2 nello studio di fase II. Nello studio retrospettivo il 93% dei soggetti avevano ricevuto una dose cumulativa minore di 100 mg/m2 ma 6 avevano ricevuto più di 140 mg/m2 con una dose cumulativa massima pari a 183,3 mg/m2. Gli effetti avversi più frequenti sono stati nausea, infezioni respiratorie e del tratto urinario, amenorrea, stomatiti, leucopenia, astenia e alopecia2, 4-6. In letteratura è riportata una grave cardiotossicità associata a mitoxantrone in terapie oncologiche: nessun paziente nei due RCT ha riportato segni di cardiotossicità grave e 1 paziente nello studio di fase III ha interrotto il trattamento per variazioni elettrocardiografiche. Tra i soggetti considerati nello studio retrospettivo 7 (dose cumulativa compresa tra 41 mg/m2 e 130 mg/m2) hanno interrotto la terapia per problemi cardiaci e di questi 2 sono stati i morti con evidenze di cardiotossicità6. La valutazione del profilo di tossicità di mitoxantrone lascia tuttavia alcuni dubbi: il limitato numero di pazienti considerati negli studi di fase III e II e il fatto che gli “osservatori” di questi studi non erano “ciechi” alla randomizzazione. Inoltre, nello studio retrospettivo sono state considerate solo reazioni avverse correlate a tossicità già note di mitoxantrone, con la possibilità che ne siano state scartate di potenziali perché precedentemente non riconosciute.

Rivista: Dialogo sui farmaci - n. 1 • Gennaio-Febbraio 2003


Razionale di impiego del Mitoxantrone nella Sclerosi Multipla

Il Mitoxantrone (Novantrone) appartiene alla famiglia dell’antracendione sviluppato per il trattamento delle neoplasie.
Il suo impiego nel trattamento della Sclerosi Multipla è in continua crescita.

Il trattamento della Sclerosi Multipla con Mitoxantrone è stato studiato a partire dalla fine degli anni 80.
Il farmaco è stato autorizzato in alcuni Paesi per il trattamento della Sclerosi Multipla progressiva secondaria, progressiva con recidive, o recidivante-remittente in peggioramento.

Non esistono evidenze di efficacia nella Sclerosi Multipla progressiva primaria o negli stati più avanzati di Sclerosi Multipla progressiva secondaria al disopra di un punteggio di 6 alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale).

Il Mitoxantrone ha effetti immunitari selettivi nella Sclerosi Multipla, diminuendo i livelli del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa, Tumor Necrosis Factor), di interleuchina-2 (IL-2), interleuchina-2R-beta 1 (IL-2R-beta1), interleuchina-10 (il-10) e interferone-gamma (IFN-gamma).

Gli effetti indesiderati del Mitoxantrone comprendono: nausea, alopecia, infezioni, disordini del ciclo mestruale, rischio di cardiotossicità e di neoplasie.

Sono impiegati diversi regimi terapeutici.

I due regimi più comunemente usati sono:

- Mitoxantrone 12mg/m2 per via endovenosa ogni 3 mesi per 2 anni;

- Mitoxantrone 20mg (per via endovenosa) associati a 1g di Metilprednisolone (per via endovenosa) ogni 4 settimane per 6 mesi.

La dose cumulativa nei pazienti con Sclerosi Multipla è di 140mg/m2.

Attualmente, il Mitoxantrone è impiegato come farmaco di seconda linea nei pazienti con Sclerosi Multipla per i quali la malattia non è controllata da Interferone-beta o da Glatiramer.

Edan G et al, J Neurol Sci 2004; 223: 35-39


Parametri predittivi dell’efficacia del Mitoxantrone nella Sclerosi Multipla

Alcuni studi clinici hanno dimostrato che il Mitoxantrone (Novantrone) ha un effetto benefico riguardo alla progressione della malattia nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla con peggioramento del decorso.

Ricercatori francesi hanno cercato di individuare i parametri predittivi dell’efficacia del Mitoxantrone nella pratica clinica.

Sono stati studiati in modo retrospettivo 94 pazienti affetti da Sclerosi Multipla, di cui il 49% con Sclerosi Multipla recidivante-remittente, il 41% con Sclerosi Multipla progressiva secondaria ed il 10% con Sclerosi Multipla progressiva primaria.

Questi pazienti avevano ricevuto mensilmente 20mg di Mitoxantrone, per via endovenosa, ed 1g di Metilprednisolone, per via endovenosa, per 6 mesi.

Il criterio di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti con un miglioramento alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) di almeno 1 punto dopo interruzione del trattamento.

Durante il periodo di osservazione, superiore a 3 anni, più del 44% dei pazienti è migliorato di uno o più punti alla scala EDSS, il 39% è rimasto stabile ed il 17% è peggiorato.

L’analisi multivariata ha evidenziato che il numero di recidive in aree diverse, nei 24 mesi precedenti il trattamento, rappresentava il più forte parametro predittivo di efficacia del Mitoxantrone (p < 0.001).


Debouverie M et al,  Mult Scler 2004; 10: 407-412

Cochrane Reviews: Mitoxantrone per la Sclerosi Multipla

Sommario

L'uso del Mitoxantrone nella Sclerosi Multipla

Il mitoxantrone (MX) è un farmaco immunosoppressore comunemente impiegato in soggetti affetti da Sclerosi Multipla (SM) a decorso recidivante-remittente, con ricadute progressive e secondariamente progressivo.
La SM è una malattia cronica del sistema nervoso centrale, immunomediata e caratterizzata da molteplici aree di infiammazione e demielinizzazione. La SM è tra le più comuni cause di disabilità neurologica nei giovani. Per trattare sintomi specifici sono stati impiegati steroidi, interferone e altri farmaci.
In particolare, la presente revisione ha determinato che il mitoxantrone, ampiamente utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario e della leucemia, risultava moderatamente efficace nel trattamento a breve termine della SM.
Gli effetti collaterali più frequenti consistono in amenorrea transitoria, nausea e vomito, alopecia, infezioni delle vie urinarie e leucopenia transitoria.
Questi risultati, tuttavia, devono essere interpretati con cautela a causa dell’eterogeneità qualitativa e delle caratteristiche degli studi inclusi, differenti in termini di programmazione del trattamento e di tipo di pazienti arruolati.
Inoltre, ci sono poche informazioni sugli effetti a lungo termine del Mitoxantrone, soprattutto per quanto concerne il rischio di tossicità per il cuore e di leucemia acuta, sempre più frequentemente descritta in letteratura.

This is a Cochrane review abstract and plain language summary, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration, currently published in The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 Issue 2, Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration.
Published by John Wiley and Sons, Ltd..
The full text of the review is available in The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).
This record should be cited as: Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R, Comi G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002127. DOI: 10.1002/14651858.CD002127.pub2.

This version first published online: October 19. 2005

Abstract
Il mitoxantrone (Novantrone) è un potente immunosoppressore che inibisce la replicazione delle cellule attraverso un legame con il DNA. Ha proprietà immunosoppressive perché riduce il numero dei linfociti B, inibisce la funzione dei linfociti T helper ed aumenta l’attività dei linfociti T soppressori. Utilizzato all'inizio come antitumorale, è stato recentemente approvato negli Stati Uniti nella terapia della SM secondariamente progressiva. Il suo uso nella SM è iniziato dopo che alcuni risultati sperimentali ne avevano dimostrato l’efficacia nella encefalite allergica sperimentale, un modello animale utilizzato nella ricerca. .

Obiettivi.
Valutare efficacia e sicurezza del trattamento con mitoxantrone nelle forme secondarie e progressive di SM.

Criteri di selezione.
Studi clinici randomizzati di confronto tra mitoxantrone e placebo oppure mitoxantrone con steroidi e placebo con steroidi La selezione degli studi è stata fatta indipendentemente da tre revisori.

Raccolta dei dati.
Tre revisori hanno valutato la qualità degli studi ed hanno estratto i dati dagli articoli secondo i criteri definiti nel protocollo della revisione. La qualità degli studi è stata valutata tenendo conto di:

1. metodo di randomizzazione;
2. confrontabilità dei pazienti nei gruppi considerati;
3. analisi dei dati secondo il principio dell’intenzione al trattamento. E’ stata effettuata una meta-analisi dei risultati degli studi inclusi. Sono stati calcolati gli odds ratios (OR, vedi il glossario) con i limiti di confidenza al 95% (LC 95%).

Risultati principali.
La revisione ha incluso quattro studi randomizzati controllati verso placebo, per un totale di 270 pazienti. Il mitoxantrone è risultato un farmaco efficace nella prevenzione della progressione della disabilità a due anni di follow up (OR 0,3; p=0,05) e nella prevenzione delle ricadute a uno e a due anni di trattamento in pazienti con forme di SM recidivante attiva o progressiva secondaria. Tuttavia questi risultati devono essere interpretati con cautela in quanto gli studi inclusi sono risultati eterogenei (modalità differenti di somministrazione del farmaco, tipo di pazienti, durata del follow up). Più del 50% dei pazienti inclusi nella revisione proveniva da un solo studio. Inoltre non è stato possibile valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine. Gli effetti a lungo termine potenzialmente gravi includono cardiotossicità e leucemie, le cui segnalazioni in letteratura sono in aumento.

Conclusioni dell’autore.
Il mitoxantrone è moderatamente efficace nel ridurre la progressione della disabilità e la frequenza di ricadute nelle persone con SM recidivante attiva o progressiva secondaria a 2 anni di follow up. Tuttavia questi risultati sono basati su studi eterogenei in termini di dosaggio del farmaco e di criteri di inclusione dei pazienti negli studi. Nel breve periodo di due anni non sono stati riportati effetti tossici maggiori di tipo neoplastico o cardiotossico. Tuttavia sono necessari studi ulteriori per valutare l’efficacia e la sicurezza di questo trattamento a medio e lungo termine, in particolare per quanto riguarda gli effetti cardiotossici e il rischio di leucemia.

Gruppo: Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla
Fonte: Martinelli Boneschi F et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002127. DOI: 10.1002/14651858.CD002127.pub2
Data: agosto 2005
Traduzione: Liliana Coco, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano; Diego Inghilleri
Revisore scientifico: Graziella Filippini, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano


Novantrone, cardiotossicità ed insorgenza di leucemia secondaria

Negli Stati Uniti la scheda tecnica del Mitoxantrone (Novantrone) nel trattamento della Sclerosi Multipla è stata aggiornata.

Il Novantrone riduce la disabilità neurologica e/o la frequenza di recidive nei pazienti con Sclerosi Multipla secondaria progressiva, progressiva recidivante, o con peggioramento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente.
L’impiego del Novantrone è stato associato a cardiotossicità.
L’insufficienza cardiaca congestizia, potenzialmente fatale, può presentarsi durante la terapia con Novantrone o mesi-anni dopo la fine del trattamento.
Al basale dovrebbe essere valutata la frazione d’eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) mediante ecocardiogramma o angiografia radioisotopica. I pazienti con FEVS < 50% non dovrebbero essere trattati con Novantrone.
La FEVS dovrebbe essere misurata anche prima della somministrazione del farmaco.
I pazienti con Sclerosi Multipla non dovrebbero ricevere un dosaggio cumulativo superiore a 140 mg/m2.
Casi di leucemia mieloide acuta secondaria sono stati riportati nei pazienti trattati con Mitoxantrone.
In una coorte di pazienti con Sclerosi Multipla trattati con Novantrone la percentuale di rischio di leucemia secondaria è stata dello 0,25%.


Fonte: FDA, 2005


Sclerosi multipla : il rischio di leucemia acuta indotta dal Mitoxantrone è molto basso.

Per valutare l’incidenza della leucemia acuta dopo trattamento con Mitoxantrone ( Novantrone ) , sono stati analizzati 3 studi clinici in cui il Mitoxantrone è stato impiegato da solo nella terapia della Sclerosi Multipla.
E’ stata inoltre presa in considerazione la letteratura esistente sull’impiego del Mitoxantrone anche in altri studi clinici.
Nei 3 studi clinici sulla Sclerosi Multipla esaminati , che hanno coinvolto 1.378 pazienti , un solo paziente ha sviluppato leucemia acuta correlata all’assunzione del Mitoxantrone ( dose comulativa media di 60mg/m(2) e periodo medio di follow-up di 36 mesi ) , con un’incidenza dello 0,07%.
In letteratura è anche segnalato un caso di leucemia promielocitica acuta che si è presentata dopo 5 anni dalla somministrazione del Mitoxantrone in un paziente con sclerosi multipla.
Da questa analisi si evidenzia che l’incidenza di leucemia acuta dopo trattamento con Mitoxantrone è molto ridotta.
Non esistono tuttavia studi in grado di definire nel lungo periodo il rischio di leucemia acuta con il Mitoxantrone.

Ghalie R et al, Multiple Sclerosis 2002 ; 8 : 441 – 445