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Revisione Cochrane: il Copolimero (Glatimer Acetato)  
Revisione Cochrane: Glatiramer acetato per la Sclerosi Multipla

I dati attualmente disponibili non forniscono prove definitive sul fatto che il glatiramer acetato (Copaxone) sia in grado di prevenire le ricadute o il lento progredire della malattia, pertanto sono necessarie ulteriori ricerche. E’ stato osservato empiricamente che il glatiramer acetato (Copaxone), un polimero aminoacidico sintetico, sopprime l’encefalomielite allergica sperimentale, un modello animale della SM. I dati a disposizione non sostengono l’efficacia del glatiramer acetato nel prevenire né il progresso della malattia, misurato come un peggioramento della disabilità protratto nel tempo, né le ricadute cliniche. Per quanto concerne gli eventi avversi, non è stata osservata alcuna tossicità rilevante. Reazioni locali limitate alla sede dell’iniezione sono state osservate in una percentuale che raggiunge il 50 per cento dei pazienti trattati. Dunque, sono necessarie ulteriori ricerche.

Abstract.
Il glatiramer acetato (Copaxone) è un composto di polimeri sintetici di 4 aminoacidi. Una di queste sequenze di aminoacidi è un frammento peptidico della proteina basica della mielina (MBP) e si suppone che esso inibisca il legame della MBP al recettore dei linfociti T o alteri il fenotipo dei linfociti T che aggrediscono la mielina, esercitando così un effetto benefico sulla malattia. Il glatiramer si è dimostrato efficace nel sopprimere l’encefalomielite allergica sperimentale (EAE).

Obiettivi.
Valutare l’efficacia e la frequenza di eventi avversi del trattamento con glatiramer acetato per i pazienti con Sclerosi Multipla.

Criteri di selezione.
Studi clinici randomizzati di confronto tra glatiramer acetato e placebo in persone con SM. La selezione degli studi è stata fatta indipendentemente da due revisori.

Raccolta dei dati.
La valutazione di qualità degli studi e l’estrazione dei dati dagli articoli sono state fatte indipendentemente da due revisori. E’ stata utilizzata la scala di Jadad e i criteri considerati sono stati:

a) a) randomizzazione e assegnazione dei pazienti ai gruppi di trattamento a confronto;

b) cecità della persona rispetto al trattamento assunto (glatiramer o placebo) e cecità dei medici che avevano misurato gli esiti;

c) analisi dei dati secondo il principio dell’intenzione al trattamento.

E’ stata effettuata una meta-analisi dei risultati degli studi inclusi. Sono stati calcolati i rischi relativi (RR, vedi il glossario) con i limiti di confidenza al 95% (LC 95%) secondo un modello statistico ad effetti fissi.

Risultati principali.
1) Numero di pazienti che hanno avuto una progressione a 24 mesi. Sono stati inclusi tre studi per un totale di 407 pazienti. I rischi relativi per la progressione della disabilità sono risultati di 0.77 (LC 95% 051-1.14, p=0.19) per i pazienti con un decorso recidivante e di 0.69 (LC 95% 0.33-1.46, p=0.3) per quelli con un decorso progressivo. L’effetto globale del trattamento calcolato per tutti i 407 pazienti non risultava statisticamente significativo: 0.75 (LC 95% 0.53-1.07, p=0.11).
2) Numero di pazienti che hanno avuto almeno una ricaduta a 12 e a 24 mesi. Sono stati inclusi tre studi per un totale di 540 pazienti con decorso recidivante. I rischi relativi per la ricaduta sono risultati di 0.64 (LC 95% 0.31-1.34, p=0.2) entro il primo anno di trattamento, 0.87 (LC 95% 0.74-1.02, p=0.08) a due anni e 0.89 (LC 95% 0.74-1.06, p=0.19) a 35 mesi.
3) Numero di pazienti che hanno presentato effetti tossici gravi o lievi. Tutti gli studi hanno riportato effetti avversi ma nessuno di essi risultava grave. Tra gli effetti lievi, quelli segnalati più di frequente erano: sudorazione, senso di oppressione toracica, ansia (RR 3,45, LC 95% 2,22–5,21). Questi sintomi sorgevano subito dopo l’iniezione del farmaco e regredivano dopo 30 minuti. Altri disturbi manifestati: vertigini (RR 1,96, LC 95% 1,38–2,78) e palpitazioni (RR 2, 23, LC 95% 1,16–4,28). Le reazioni cutanee all’iniezione del farmaco includevano: prurito, edema, eritema e dolore.

Conclusioni dell’autore.
Il glatiramer acetato non ha dimostrato alcun beneficio sui principali esiti presi in considerazione nella revisione: progressione della disabilità e ricadute a 12, 24 e 26 mesi. L’utilizzo del glatiramer nella pratica clinica non è attualmente supportato da sufficienti evidenze scientifiche. Per valutare l’efficacia di questo trattamento sono necessari studi ulteriori che includano tra gli esiti principali anche la valutazione della qualità della vita del paziente.

Gruppo:
Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla

Fonte:
Munari L et al. Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD004678. DOI: 10.1002/14651858.CD004678

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD002002. DOI: 10.1002/14651858.CD002002

Data: luglio 2000

Traduzione:
Traduzione: Liliana Coco, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano; Diego Inghilleri Revisore scientifico: Graziella Filippini, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano .

Assessorato alla Sanità – Commissione Regionale del Farmaco

Glatiramer (Copaxone)

Indicazioni Registrate
Le indicazioni registrate sono : “Copaxone® è indicato per ridurre la frequenza delle esacerbazioni in pazienti in grado di camminare senza aiuto, affetti da Sclerosi Multipla con esacerbazioni e remissioni, caratterizzata da almeno 2 esacerbazioni cliniche in un periodo di 2 anni”. Copaxone non è indicato in pazienti affetti da SM progressiva primaria o secondaria.

Trattamento di riferimento disponibile per la patologia
Per la forma di Sclerosi Multipla con esacerbazioni e remissioni sono autorizzati, oltre il glatiramer, l’interferone beta-1a ricombinante e l’interferone beta-1b ricombinante. Quest’ultimo è autorizzato anche per la sclerosi multipla progressiva cronica secondaria, così come il mitoxantrone. Nella pratica clinica sono impiegati anche altri immunosoppressori, quali azatioprina, metotressato, ciclofosfamide, che tuttavia non riportano la Sclerosi Multipla tra le indicazioni esplicitamente autorizzate. I più documentati in termini di sperimentazione clinica sono gli interferoni-beta.
In ogni caso, gli effetti sulla progressione di malattia sono modesti.

Evidenze disponibili per il farmaco in oggetto e loro trasferibilità
Il glatiramer è un polimero amino-acidico sintetico che è stato studiato nell’encefalomielite allergica sperimentale nell’animale dimostrandosi in grado di prevenirla. Poiché l’encefalomielite allergica sperimentale è considerata un modello fisiopatologico della Sclerosi Multipla, sono stati condotti studi clinici nell’uomo.
Le migliori evidenze disponibili sono costituite da una meta-analisi aggiornata al febbraio 2003 ed una revisione sistematica Cochrane aggiornata al giugno 2003.
La meta-analisi è stata pubblicata da autori che in precedenza avevano eseguito una sperimentazione clinica sul glatiramer e fra di essi è presente un dipendente della ditta produttrice del farmaco; inoltre gli autori non dichiarano eventuali conflitti d’interesse. Nella revisione Cochrane gli esiti principali considerati sono:
  1. la progressione clinica,

  2. la frequenza delle ricadute,

  3. l’incidenza degli effetti avversi,

  4. la qualità della vita.
Nella meta-analisi gli esiti principali considerati sono:
  1. il tasso di ricadute annualizzato,

  2. il numero totale di ricadute nel corso dello studio,

  3. l’intervallo di tempo alla prima ricaduta.
La revisione Cochrane non ha mostrato differenze significative fra trattati e gruppo di controllo per quanto riguarda la progressione di malattia a due anni, una lieve diminuzione significativa della scala di disabilità, una riduzione marginale della frequenza delle ricadute a tre anni. Non c’erano dati elaborabili sulla qualità della vita. La meta-analisi trova una riduzione del 28% del tasso annualizzato delle ricadute ed “un effetto favorevole sulla disabilità accumulata” del glatiramer.

Conclusioni

Entrambi gli studi pubblicati ad oggi trovano effetti leggermente favorevoli del glatiramer nella sclerosi multipla. Tuttavia gli effetti mostrati sono scarsamente rilevanti dal punto di vista clinico. Il glatiramer non mostra effetti significativi sulla progressione di malattia.
E’ pertanto condivisibile la conclusione della revisione Cochrane che allo stato attuale non ci sono evidenze sufficienti per raccomandare l’uso del glatiramer nella pratica clinica di routine.
Al riguardo si fa presente che la nota CUF n° 65 prevede la prescrizione di interferoni-beta e di glatiramer a carico del SSN solo su diagnosi e piano terapeutico dei centri specializzati individuati dalle Regioni, e lascia alle singole Regioni la valutazione sull’opportunità di proseguire il monitoraggio della prescrizione attraverso schede ad hoc.

Bibliografia
1) Martinelli Boneschi F., Roveris M, Johonson KP et al. Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated
disability in multiple sclerosis: mweta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials.
Multiple sclerosis 2003;9 : 349-355.
2) Munari L, Lovati R, Boiko A. Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis (Cochrane Review). In : The Cochrane
Library, Issue 3, 2004, UK: John Wiley & Sons,Ltd
Documento approvato nella seduta della CRF del 21 ottobre 2004
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