L'Azatioprina È un
farmaco immunosoppressore,
classificato fra gli antimetaboliti. Nella sua azione interferisce con
il metabolismo delle purine (adenina e guanina), bloccando
in tal modo la sintesi di DNA.
L’Azatioprina ha la peculiarità
di esercitare i suoi effetti immunosoppressivi con una latenza di alcuni
mesi, per cui solo dopo 3–6 mesi di trattamento si instaura uno
stato di immunodepressione. Viene usata comunemente al
dosaggio di 2,5 mg/kg di peso corporeo/die, per via orale (2–3 cpr
da 50 mg al giorno). Gli studi sull’azatioprina dimostrano un significativo
effetto del farmaco sulla frequenza di ricadute, ma i risultati volti
a valutare l’efficacia sulla progressione della disabilità
sono discordanti.
* * *
Le terapie immunosoppressive rappresentano una risorsa da tempo utilizzata
nella terapia della Sclerosi Multipla. L'azatioprina e la ciclofosfamide
sono farmaci immunosoppressivi ad azione non selettiva, attualmente impiegati
nella pratica clinica nei centri Sclerosi Multipla Numerosi studi clinici
dimostrano per entrambi una tollerabilità accettabile, ma un rischio
di tossicità tardiva.
L'impiego della ciclofosfamide è associato ad un significativo rischio
di tossicità riproduttiva e di infezioni.
Il trattamento con azatioprina è gravato da intolleranza
gastroenterica e da un alto indice di tossicità ematologica.
Il loro impiego richiede l'adozione di strategie per gestire gli eventi
avversi attesi e il rispetto delle indicazioni relative alla dose complessiva
e alla durata, per prevenire in particolare il rischio di oncogenesi.
Il trattamento con Azatioprina nella SM è stato fino ad oggi valutato
in trials condotti nell'era pre-interferon [Yudkin, 1991].
L'efficacia e il profilo di sicurezza sono stati oggetto di una recente
revisione sistematica, che ha incluso 698 partecipanti, 346 trattati e
352 controlli [Casetta, 2007]. Pochi studi osservazionali sono stati pubblicati,
principalmente rivolti all'analisi del rischio di oncogenesi [Craner 2001;
Amato, 2003;, Taylor 2004].
Eventi avversi:
Il tipo e la frequenza degli EA sono riportati nella tabella
1. L'interruzione del trattamento per EA si è verificata
nel 5% (studi controllati) e 16.9 % (studi osservazionali), per lo più
per intolleranza gastroenterica occorsa entro il primo anno. La principale
tossicità è quella ematologica, di tipo midollare ed epatico.
Mortalità
La mortalità nei pazienti trattati non è significativamente diversa nei
trattati rispetto ai controlli.
Tumori
I dati riportati nei trials indicano che il rischio oncogenico non è significativamente
aumentato nei pazienti trattati rispetto ai controlli. Indagini retrospettive
di casistiche seguite prospetticamente segnalano tuttavia che l'occorrenza
può essere tardiva e correlata alla dose (> 300 mg) e alla durata del
trattamento (> 5 anni) . Si tratta per lo più di tumori solidi. Recenti
segnalazioni indicano un netto incremento del rischio di sindromi mielodisplasiche.
Commento
I dati emersi suggeriscono una sostanziale tollerabilità della terapia,
purchè vengano garantiti un attento monitoraggio ematologico. e il rispetto
delle indicazioni posologiche relative alla dose e alla durata del trattamento.
L'analisi genetica dei polimorfismi della tiometil trasfearsi potrebbe
consentire l'individuazione precoce di soggetti a rischio di tossicità
Non sono riportati dati sul rischio di tossicità riproduttiva.
Discussione
Ciclofosfamide e Azatioprina hanno un profilo di tollerabilità accettabile
per i pazienti con SM. Essi si differenziano per il profilo di tossicità.
L'impiego della ciclofosfamide è associato ad un significativo rischio
di tossicità riproduttiva e di infezioni. Il trattamento con azatioprina
è gravato da un alto indice di tossicità
ematologica e intolleranza gastroenterica, che può impedire
la prosecuzione del trattamento. Il loro impiego richiede l'adozione di
strategie per gestire gli eventi avversi attesi e il rispetto delle indicazioni
relative alla dose e alla durata, per prevenire in particolare il rischio
di oncogenesi. È da sottolineare la necessità di una chiara registrazione
degli eventi avversi nei trials e di studi prospettici atti a definire
la tollerabilità a lungo termine soprattutto per quanto riguarda il rischio
di oncogenesi e di e tossicità riproduttiva per entrambi i farmaci.
L.La Mantia Centro Sclerosi Multipla
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C Besta. Milano
Link
L'Azatioprina,
il farmaco impiegato nei trapianti combatte la Sclerosi Multipla.
Costa poco, è in commercio da anni, ma contro la Sclerosi Multipla
ha effetti paragonabili a quelli di farmaci moderni e cari. Una ricerca
del gruppo del professor Luca Massaccesi,
dell'Università di Firenze e Careggi, è stata pubblicata
da una rivista scientifica internazionale. Lo studio rivaluta un farmaco
immunodepressore, l'Aziatioprina, noto da tempo perché impiegato nei
trapianti: è efficace nel prevenire le lesioni cerebrali nei pazienti
con sclerosi recidivante-remittente. L'Aziatioprina è un generico, cioè
il brevetto per produrlo è scaduto. Così un trattamento di un anno può
costare (al sistema sanitario ovviamente) 500 euro, molti meno dei 20
mila necessari per un ciclo con il più moderno interferone beta, che
però ha pesanti effetti collaterali. Si tratta di una importante innovazione
nella terapia di questa malattia specialmente per quella parte di pazienti
che non risponde bene alle terapia usate attualmente. L'Aziatioprina
fu il primo immunosoppressore impiegato contro il rigetto del trapianto
d'organo, i suoi inventori hanno vinto il Nobel. La sua efficacia contro
Sclerosi Multipla è discussa da anni. «Nei primi studi - spiega Massacesi,
ordinario di Neurologia - non si riuscì a dimostrarne con chiarezza
l'efficacia nella sclerosi né a cancellare i dubbi sul potenziale rischio
oncogeno a lungo termine, e quindi il farmaco fu sostanzialmente abbandonato».
Il gruppo fiorentino ha continuato a credere nell'efficacia del farmaco
dopo che negli anni '90 fu dimostrata l'assenza di rischio di tumori.
«Abbiamo nuovamente valutato il farmaco - prosegue Massacesi - ma questa
volta controllando l'evoluzione delle lesioni cerebrali con la moderna
metodologia della risonanza magnetica, da alcuni anni disponibile per
la ricerca presso l'Università di Firenze». Si è così dimostrato con
un numero limitato di pazienti l'efficacia della azatioprina. «Visti
i risultati i medici hanno uno strumento in più contro la Sclerosi Multipla
- dice Massaccesi - Ora chiederemo che nelle indicazione sulle confezioni
del farmaco sia inserita la malattia. Visti i risultati l'Aifa, l'agenzia
italiana del farmaco, ci darà un finanziamento per fare una ricerca
comparata tra Azatioprina e Interferone beta su 350 pazienti. Se come
crediamo i risultati della nostra ricerca verranno confermati, il generico
sarà inserito nelle linee guida nazionali per la cura della malattia.
Questo risultato conferma che non necessariamente innovazioni importanti
per i pazienti devono appesantire la spesa farmaceutica. Talvolta basta
solo esplorare nuove indicazioni per farmaci generici».
Michele Bocci - Repubblica — 14 dicembre 2005
pagina 2 sezione: FIRENZE.
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Efficacia dell’Azatioprina nel
trattamento delle nuove lesioni cerebrali nei pazienti con Sclerosi Multipla
L’Azatioprina è un farmaco
immunosoppressore che riduce la percentuale di recidive
nei pazienti con Sclerosi Multipla, ma la sua efficacia nel sopprimere
le nuove lesioni cerebrali non è mai stata studiata.
Ricercatori dell’Università
di Firenze hanno valutato l’efficacia della terapia
con Azatioprina nella soppressione delle nuove lesioni cerebrali nella
Sclerosi Multipla.
Hanno preso parte allo studio 14 pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente
di breve durata e con almeno 3 lesioni cerebrali captanti il gadolinio
(Gd+), osservate entro 6 mesi prima del trattamento.
L’outcome principale era rappresentato dalle lesioni cerebrali
Gd+, valutate mediante RMI (risonanza magnetica per immagini) mensile
per 6 mesi prima e 6 mesi durante il trattamento, e dalle nuove lesioni
in T2, valutate nello stesso periodo, e dopo ulteriori 6 mesi.
L’Azatioprina è stata somministrata fino al dosaggio di
3mg/kg al giorno.
Il dosaggio è stato aggiustato per ogni singolo paziente in base
al numero di linfociti e al presentarsi di eventi avversi.
Il trattamento con Azatioprina ha ridotto a 0 il numero ed il volume
medio di lesioni Gd+ alla risonanza magnetica per immagini (p < 0.001
per entrambi), producendo una riduzione
del 50% o più delle lesioni Gd+ in 12 pazienti
su 14 (p < 0.01).
E’ stata osservata anche una riduzione
nel numero delle nuove lesioni in T2.
La riduzione si è mantenuta anche durante il trattamento addizionale
(p < 0.01).
Il dosaggio medio di Azatioprina (2.6-2.8mg/kg al giorno) ha ridotto
la conta media dei linfociti.
Gli eventi avversi sono stati transitori o reversibili con l’aggiustamento
del dosaggio.
Lo studio ha indicato per la prima volta
che l’Azatioprina, somministrata a dosaggi in grado di sopprimere
i linfociti, è efficace nel ridurre le nuove lesioni infiammatorie
cerebrali nei pazienti con Sclerosi Multipla.
Massaccesi L et al, Arch Neurol 2005; 62: 1843-1847
Link
Rivalutata l’Azatioprina
di Paola Zagami
Da una recente indagine risulta che il
prodotto, poco costoso e con modesti effetti collaterali, è attivo sulle
lesioni visibili alla RM encefalica. Dimostrata anche la sua efficacia
nel ridurre la frequenza di ricadute
Nell’ambito del convegno di chiusura del Progetto Sclerosi Multipla
dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) sono stati presentati i risultati
di uno studio guidato dal dottor Luca
Massacesi, responsabile del Centro di riferimento regionale
per la SM dell’Azienda Ospedaliera Careggi
(Firenze), dedicato alla rivalutazione dell’Azatioprina
nella terapia di forme iniziali di SM. L’Azatioprina è un farmaco immunosoppressore
comunemente usato nella terapia di molte malattie autoimmuni, nel rigetto
dei trapianti e anche nella SM. Tuttavia, gli studi condotti con l’Azatioprina
nella SM, eseguiti in un’epoca in cui le metodologie di ricerca erano
ancora arretrate, hanno generato dati insufficienti sull’efficacia di
questo farmaco. Per questo, quando altri prodotti sono stati studiati
con metodologie più aggiornate, l’Azatioprina è stata considerata superata.
Il gruppo guidato dal dottor Massacesi, stimolato dai risultati di uno
studio coordinato dal professor Amaducci, che fin dall’inizio degli
anni ’90 dimostrò la sicurezza a lungo termine di tale farmaco, ha insistito
invece nell’usare l’Azatioprina in casi selezionati, specialmente nelle
fasi iniziali della malattia nelle quali è più probabile osservare un
effetto terapeutico. Per dimostrare l’attività del trattamento in assenza
di finanziamenti adeguati a svolgere uno studio di confronto verso una
terapia di controllo, è stata usata una
metodologia di risonanza magnetica (RM) che, con grande precisione le
lesioni cerebrali dei pazienti, ha permesso di seguire
gli effetti del farmaco superando quello che è il principale problema
della ricerca su farmaci non sponsorizzati dall’industria: la difficoltà
di reclutare e di seguire casistiche sufficientemente ampie a causa
della limitazione dei fondi disponibili. Lo studio di fase II, ha valutato
gli effetti della terapia su poco più di dieci pazienti, considerando
direttamente le lesioni cerebrali e non solo i sintomi o segni neurologici,
loro rappresentazione indiretta. Lo studio
fiorentino ha dimostrato, per la prima volta, l’attività dell’Azatioprina
nel ridurre il numero di lesioni encefaliche che si osservano alla RM
in corso di SM in circa due terzi dei casi studiati. Questi dati, confrontati con quelli ottenuti in condizioni sperimentali
identiche, indicano che il farmaco potrebbe avere un effetto simile
a quello di altri recentemente approvati per la terapia di questa malattia
(leggi: interferone beta). L’Azatioprina, inoltre, ha modesti effetti
collaterali, è maneggevole (si somministra per bocca) ed è poco costosa.
I dati ottenuti, sono in accordo con alcuni studi clinici ottenuti negli
anni ’80 in base ai quali anche sul piano
clinico l’Azatioprina ha una buona attività nel ridurre la frequenza
di ricadute. Questi risultati indicano che la molecola
è attiva sul fenomeno infiammatorio presente nella SM, supportano l’utilità
dell’Azatioprina in casi selezionati di SM e indicano la necessità di
confrontare questa terapia con le altre oggi in uso, quali ad esempio
gli interferoni. Utili studi di confronto con gli interferoni. Dato
che l’Azatioprina è un farmaco orfano
(che non garantisce profitti economici e quindi difficilmente verrà
valutato con studi di fase III finanziati da privati),
gli autori dello studio chiamano in causa le Istituzioni: «La nuova
normativa europea - afferma il dottor Massacesi - sollecita corsie preferenziali
per l’approvazione dei farmaci orfani e non esclude di considerare validi
per l’approvazione anche studi basati su marker surrogati, come avviene
per esempio nel caso dei farmaci per l’AIDS». «Lo studio di nuove indicazioni
terapeutiche di farmaci orfani - continua Massacesi - rappresenta un’enorme
potenzialità di ricerca, finora trascurata sia perché priva di convenienza
economica per l’industria, sia perché finora sottovalutata dalle Istituzioni».
Da un adeguato supporto allo sviluppo di farmaci orfani potrebbe invece
derivare un grande beneficio sia per le persone con SM, sia per la spesa
farmaceutica del SSN, ma quest’ultimo dovrebbe mettere a disposizione
risorse proporzionate ai risparmi che possono essere ottenuti, finanziando
ad esempio un grande studio di confronto con i farmaci più recentemente
approvati. |
