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Il Metotrexate  
Il Metotrexate

Il metotrexate (MTX) è un antitumorale antimetabolita molto potente, antagonista strutturalmente completo dell’acido folico, che agisce inibendo la diidrofolato reduttasi (DHFR) umana, enzima che interviene nella sintesi di macromolecole essenziali alla vita cellulare, quali DNA ed RNA .

Il metotrexate a dosi oncologiche è un potente agente immunosoppressore. Il suo meccanismo d’azione, nell’ambito di patologie autoimmuni, è rappresentato da un’attività antinfiammatoriaed immunomodulante, nonché da un incremento del rapporto linfociti T helper/linfociti T suppressor.

Il metotrexate trova importanti indicazioni anche nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Per quanto concerne la sua applicazione alla sclerosi multipla, il metotrexate potrebbe, teoricamente, espletare un effetto benefico sulla frequenza delle ricadute e nel ritardare la progressione della malattia ( Gray O, McDonnel GV et al, 2004).

Diversi studi clinici sono stati condotti sul metotrexate in pazienti con SM, al fine di identificare e riassumere l’evidenza che tal farmaco è benefico e sicuro per le persone con SM.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a bassi dosaggi settimanali di metotrexate per via orale, era stato eseguito su un gruppo di 60 pazienti affetti da SM cronico progressiva, clinicamente definita. I pazienti in esame avevano tra i 21 ed i 60 anni con una durata della malattia di oltre un anno. Sulla base della Expanded Disability Status Scale (EDSS) il loro punteggio andava da 3.0 a 6.5 (deambulazione con moderata disabilità). I pazienti furono prima suddivisi in riferimento al punteggio raggiunto sulla EDSS, da 3.0 a 5.5 e da 6.0 a 6.5, quindi furono randomizzati per ricevere il metotrexate o il placebo. Il trattamento consisteva nella somministrazione settimanale per via orale di bassi dosaggi di metotrexate (7,5mg) o allo stesso modo di placebo, per 2 anni, seguiti da un periodo di osservazione di 1 anno. Test convalidati sulla funzionalità delle estremità superiori dimostrarono, nel gruppo sottoposto a trattamento con metotrexate, una significativa riduzione nella progressione del danno, in assenza di tossicità clinica significativa.

In conclusione bassi dosaggi di metotrexate per via orale, assunti settimanalmente, rappresentano un nuovo e relativamente non tossico, trattamento per i pazienti con SM cronico progressiva (Goodkin DE et al., 1995).

Nel 2001, invece, Lugaresi et al., con il loro studio vollero accertare, ulteriormente, la sicurezza e l’efficacia di un trattamento a bassi dosaggi di metotrexate per via orale, in pazienti con Sclerosi Multipla cronico progressiva. Studiarono 20 pazienti con SM cronico progressiva, compresi 16 con forma secondaria progressiva che avevano dimostrato una progressione della malattia nell’ultimo anno. La media del follow-up era di 23 mesi. La media del valore sulla EDSS era di 6,3+/-1,1 prima del trattamento e di 6,4+/-1,1 dopo un anno di terapia. Dopo un anno 15 dei 20 pazienti erano ancora sottoposti al trattamento, mentre 10 erano stabili. 12 pazienti avevano completato 18 mesi di trattamento, mentre 8 erano stabili. 2 pazienti interruppero la terapia causa gli effetti collaterali, altri due perché non avevano percepito alcun beneficio. In sei pazienti i livelli degli enzimi epatici subirono un incremento moderato e transitorio ed in due si manifestò herpes zoster localizzato. La risonanza magnetica per immagini eseguita sia prima del trattamento che dopo un anno, rimase invariata .

In conclusione confermarono quindi che bassi dosaggi di metotrexate per via orale, sono sicuri nel gruppo di pazienti con SM cronico progressiva accuratamente selezionato e monitorato.

Il metotrexate è un farmaco economico e a ragione della sua attività antinfiammatoria e immunomodulante, potrebbe essere impiegato quale terapia aggiuntiva in pazienti non rispondenti al trattamento con interferone-beta, nonostante il fatto che uno dei suoi effetti a lungo termine sia una tossicità epatica.(Lugaresi A et al.,2001).

Gray OM et al., nel 2006 eseguirono una revisione sistematica di tutti gli studi randomizzati controllati condotti sul trattamento con metotrexate per via orale in pazienti con SM. In conclusione si osservò che nella forma cronica progressiva, il singolo studio incluso rivelava una tendenza non significativa nella riduzione della progressione continua, misurata tramite la scala di disabilità EDSS, così pure nel numero di ricadute per metotrexate.

Uno studio eseguito su pazienti con SM recidivante-remittente, evidenziava una tendenza non significativa a favore del metotrexate, ma è stato escluso per motivi metodologici. Prima di trarre ulteriori conclusioni sull’efficacia del metotrexate per via orale nella SM, sono necessari altri studi sia nel gruppo recidivante-remittente, che in quello progressivo (Gray O,Mc Donnel GV et al., 2006).

L’effetto del metotrexate nella Sclerosi Multipla appare quindi modesto. Il suo impiego deve essere valutato, inoltre, tenendo in considerazione i suoi effetti avversi quali fibrosi epatica, polmonite asettica e rischio di

Fonte
Cochrane Reviews: Metotrexate per la Sclerosi Multipla

Sommario

L'uso del Metotrexate nella Sclerosi Multipla

E’ necessario che siano condotti ulteriori studi sull’impiego del metotrexate nella Sclerosi Multipla (SM). La SM è una malattia immunitaria del sistema nervoso, sicché i farmaci che influenzano il sistema immunitario, come il metotrexate, potrebbero giovare ai soggetti affetti da questa malattia. La ricerca attuale suggerisce che il metotrexate può risultare utile a questi pazienti, ma la reale dimensione dell’effetto è sconosciuta. Inoltre, il metotrexate determina effetti collaterali potenzialmente gravi. Finché non saranno condotti studi di ricerca più ampi, sarà troppo presto per poter dire se gli effetti positivi di questo farmaco abbiano maggior peso dei suoi effetti collaterali.


Abstract
Il metotrexate è un farmaco immunosoppressore che agisce inibendo un enzima necessario alla sintesi del DNA. In questo modo riduce la replicazione delle cellule in rapida proliferazione come i linfociti. Il farmaco interferisce anche con la produzione delle citochine pro-infiammatorie. .

Obiettivi.
Valutare efficacia e sicurezza del trattamento orale con metotrexate.

Criteri di selezione.
Studi clinici randomizzati di confronto tra metotrexate, somministrato ad una dose di almeno 7,5 mg/settimana e per un periodo minimo di tre mesi, e placebo. La selezione degli studi è stata fatta indipendentemente da due revisori.

Raccolta dei dati.
Due revisori hanno valutato la qualità degli studi ed hanno estratto i dati dagli articoli secondo i criteri definiti nel protocollo della revisione. Come criteri di qualità gli studi dovevano soddisfare i seguenti requisiti:
  1. metodo corretto di assegnazione delle persone ai gruppi di trattamento a confronto;
  2. cecità della persona rispetto al trattamento assunto (metotrexate o placebo) e cecità dei medici che avevano misurato gli esiti clinici;
  3. analisi dei dati secondo il principio dell’intenzione al trattamento
Risultati principali.
E’ stato incluso un solo studio di 60 persone con SM progressiva primaria o secondaria. I risultati hanno evidenziato una riduzione, statisticamente non significativa, del peggioramento della disabilità e del numero di ricadute in favore del trattamento con metotrexate. Non vi era alcuna differenza tra farmaco e placebo per quanto riguardava il tempo intercorso tra l’inclusione nello studio e l’occorrenza della ricaduta. Gli effetti avversi minori erano frequenti sia nelle persone trattate con metotrexate (87%) sia in quelle trattate con placebo (90%). Non erano riportati eventi avversi maggiori.

Conclusioni dell’autore.
Non vi sono prove sufficienti che dimostrino l’efficacia del metotrexate. Non sono disponibili in letteratura dati sugli effetti di questo trattamento a lungo termine. A breve termine non sono stati segnalati eventi avversi maggiori.

Gruppo: Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla
Fonte: Gray O et al. Methotrexate for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD003208. DOI: 10.1002/14651858.CD003208.pub2
Data: febbraio 2004
Traduzione: Liliana Coco, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano; Diego Inghilleri
Revisore scientifico: Graziella Filippini, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano



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