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La Ciclofosfamide (Endoxan)  
La Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è un farmaco immunossoppressore, cioè un farmaco che può ridurre la risposta del sistema immunitario. Per tale motivo, viene utilizzato in una serie di patologie caratterizzate da una risposta immune alterata, in cui il sistema immunitario attacca i costituenti dell’organismo, incluse diverse malattie reumatiche. Appartiene ad una classe di farmaci conosciuti come agenti alchilanti, che sono stati inizialmente utilizzati nella terapia di alcuni tipi di tumori.

Meccanismo d'azione

La ciclofosfamide danneggia il materiale genetico (DNA) delle cellule, provocandone in molti casi la rottura. Questo comporta un’alterazione dei meccanismi di divisione e crescita delle cellule, le quali possono andare incontro a morte. La ciclofosfamide agisce soprattutto sulle cellule che si dividono rapidamente come ad esempio quelle del sistema immune.

Effetti collaterali

I più comuni effetti collaterali sono la nausea ed il vomito, che possono essere evitati o contrastati con l’assunzione di farmaci anti-nausea. La caduta dei capelli è un effetto collaterale temporaneo, infatti i capelli generalmente ricrescono dopo la sospensione della terapia. Altri effetti collaterali comuni sono la comparsa di rossore e lesioni sulla pelle e l’acne. La ciclofosfamide aumenta il rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni, soprattutto quelle da Herpes Zoster (“fuoco di Sant’Antonio”) e da agenti opportunisti, in particolare quella da Pneumocystis Carinii (un germe responsabile di una forma di polmonite). In alcuni casi il medico può consigliare di assumere un antibiotico, per prevenire l’infezione da Pneumocystis Carinii. La ciclofosfamide può provocare una riduzione del numero di alcune cellule del sangue, ed in particolare dei globuli bianchi, cellule importanti nella difesa immunitaria. Per questa ragione si controlla l’emocromo a distanza di 8-12 giorni dalla somministrazione della flebo endovena. La ciclofosfamide può causare infertilità sia negli uomini che nelle donne, soprattutto nei pazienti che assumono elevate dosi per periodi prolungati. E’ importante discutere con il medico prima della somministrazione del farmaco l’eventualità di prelievo e conservazione degli ovociti o degli spermatozoi. E’ assolutamente sconsigliato l’uso del farmaco in gravidanza, per le possibili serie malformazioni fetali. Per questa ragione le donne in età fertile devono utilizzare adeguati mezzi di contraccezione. E’ possibile pianificare una gravidanza senza problemi sei mesi o più dopo la sospensione del farmaco. L’acroleina, una sostanza che viene prodotta dalla decomposizione della ciclofosfamide nell’organismo, può provocare un’irritazione della vescica o una cistite con possibile emissione di sangue nelle urine. Per contrastare questi disturbi è importante assumere abbondanti quantità di liquidi. E’ possibile prevenire la cistite emorragica con la somministrazione di un farmaco chiamato MESNA. La ciclofosfamide, soprattutto se somministrata ad alte dosi e per periodi prolungati, aumenta leggermente il rischio di sviluppare vari tipi di tumore ed in particolare il tumore alla vescica, per cui è importante controllare periodicamente l’esame delle urine, anche a distanza di anni dalla sospensione della terapia. Alcuni effetti collaterali possono essere importanti, per cui è importante contattare il medico nei casi di: febbre, sanguinamento, difficoltà a respirare o gonfiore dei piedi e delle caviglie.
La ciclofosfamide può interagire con numerosi farmaci, le più importanti interazioni sono con:
  • allopurinolo (Zyloric®), farmaco usato per la gotta;
  • fenobarbital (Gardenale®), farmaco usato come antiepilettico;
  • warfarin (Coumadin®), farmaco anticoagulante;
  • diuretici tiazidici (ad esempio Moduretic®).
Il paziente dovrà sempre informare il Medico dei farmaci che assume per evitare reazioni indesiderate da farmaci in grado di interagire con la ciclofosfamide. La vaccinazione con germi vivi è controindicata in corso di trattamento con ciclofosfamide. Se fosse assolutamente necessario praticare una vaccinazione con germi vivi la ciclofosfamide andrà sospesa almeno 3 mesi prima della vaccinazione stessa. Viceversa, la vaccinazione con germi inattivi (i comuni vaccini antiinfluenzali) non è controindicata, tuttavia l’efficacia della vaccinazione può essere ridotta o annullata dal trattamento con ciclofosfamide

Arcispedale S. Maria Nuova
Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche
Dott. Carlo Salvarani - Direttore



Efficacia della Ciclofosfamide ad alto dosaggio nella Sclerosi Multipla refrattaria grave

Uno studio, compiuto da Ricercatori della State University of New York a Stony Brook, negli Stati Uniti, ha valutato l’effetto della Ciclofosfamide ad alto dosaggio nella Sclerosi Multipla, forma grave, recidivante.
La valutazione ha riguardato pazienti con Sclerosi Multipla con un punteggio alla scala EDSS di 3.5, o più alto, dopo 2 o più regimi terapeutici modificanti la malattia.
I pazienti sono stati trattati con 200mg/kg di Ciclofosfamide per 4 giorni.
Un totale di 12 pazienti è stato valutato per la risposta clinica.
Nel corso del periodo osservazionale (mediana 15 mesi), nessun paziente ha presentato un aumento dei punteggi EDSS di base superiori ad 1. Cinque pazienti hanno presentato una riduzione dei punteggi EDSS di 1 o più.
Due di 11 pazienti hanno presentato una singola lesione captante; queste lesioni si sono risolte dopo trattamento con Ciclofosfamide ad alto dosaggio.
Ad 1 anno, un paziente ha mostrato una nuova lesione captante.
I pazienti hanno riportato miglioramenti in tutti i parametri, misurati, della qualità di vita. Il miglioramento neurologico ha riguardato cambiamenti nell’andatura, controllo della vescica e della funzione visiva.
I dati dello studio hanno mostrato che la Ciclofosfamide ad alto dosaggio nei pazienti con forma grave di Sclerosi Multipla refrattaria può causare stabilizzazione della malattia, miglioramento funzionale e miglioramento della qualità di vita.

Gladstone DE et al, Arch Neurol 2006; 63: 1388-1393


La Ciclofosfamide è un efficace trattamento delle forme progressive di Sclerosi Multipla

In alcuni Centri si fa impiego della Ciclofosfamide nelle forme progressive secondarie della Sclerosi Multipla, soprattutto dopo la mancata risposta al trattamento con Interferone beta-1b.
Medici del Dipartimento di Neurologia dell’ Hopital R. Salengro a Lille in Francia hanno studiato le caratteristiche cliniche in grado di predire una buona risposta al trattamento con Ciclofosfamide.
Sono state, anche, confrontate le risposte al trattamento con la Ciclofosfamide dei pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria e con Sclerosi Multipla progressiva primaria.
Lo studio ha riguardato 490 pazienti affetti da Sclerosi Multipla, di cui 362 con forma progressiva secondaria e 128 con forma progressiva primaria. Un totale di 476 pazienti sono stati trattati per almeno un anno con una dose mensile di Ciclofosfamide associata a Metilprednisolone.
I pazienti, trattati con Ciclofosfamide, avevano presentato nell’anno precedente un peggioramento di almeno 1 punto alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale).
Dopo12 mesi di terapia con Ciclofosfamide, il 78.6% dei pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria ed il 73.5% di quelli con Sclerosi Multipla progressiva primaria hanno stabilizzato o hanno migliorato il loro punteggio alla scala EDSS.
La risposta alla Ciclofosfamide è risultata pressoché simile nelle due forme progressive di Sclerosi Multipla.
Ventidue pazienti hanno manifestato significative reazioni avverse, ed un paziente ha dovuto interrompere lo studio a causa di intolleranza al farmaco.
I pazienti, che hanno presentato un miglioramento alla scala EDSS a 12 mesi, presentavano un decorso progressivo medio della malattia più breve rispetto ai pazienti con malattia stabilizzata o peggiorata (5.1 versus. 7.1 anni; p = 0.02).
E’ stato anche osservato che coloro che a 6 mesi erano scarsi responder, lo erano anche a 12 mesi (p < 0.001).
Questo studio ha dimostrato che la risposta al trattamento con Ciclofosfamide è migliore tra i pazienti con un decorso progressivo più breve della malattia.
Non sono state evidenziate differenze nella risposta al trattamento tra le due forme progressive di Sclerosi Multipla.


Zephir H, et al, J Neurol Sci 2004; 218: 73-77
Cochrane Reviews: Ciclofosfamide per la Sclerosi Multipla

Sommario

Gli effetti della Ciclofosfamide nella Sclerosi Multipla

La ciclofosfamide (CFX) non previene il rischio di peggioramento della disabilità nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla (SM) a decorso progressivo, mentre è comunemente responsabile di effetti avversi importanti. La SM è una patologia cronica del sistema nervoso che colpisce adulti di giovane e media età e può avere connessioni con il sistema immunitario. La ciclofosfamide è un farmaco immunosoppressivo utilizzato nel trattamento di varie malattie autoimmuni. Il suo utilizzo nella SM è controverso, in quanto gli effetti avversi sono comuni. I dati disponibili sono risultati inadeguati al raggiungimento degli obiettivi definiti dalla revisione. Gli autori hanno rilevato prove deboli che la CFX (schemi di trattamento intensivo) possa rallentare il progredire della malattia nel medio termine, mentre alcune prove sembrerebbero suggerire esiti peggiori a distanza di due anni.

This is a Cochrane review abstract and plain language summary, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration, currently published in The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 Issue 2, Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration.
Published by John Wiley and Sons, Ltd..
The full text of the review is available in The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).
This record should be cited as: La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, D'Amico R, Weinstock-Guttman B.
Cyclophosphamide for multiple sclerosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD002819. DOI: 10.1002/14651858.CD002819.pub2. This version first published online: October 21. 2002 Last assessed as up-to-date: November 15. 2006


Abstract
La ciclofosfamide è un immunosoppressore utilizzato per il trattamento di molte malattie autoimmuni. La sua efficacia è stata dimostrata nella encefalite allergica sperimentale, un modello animale utilizzato nella ricerca di base della SM. L’utilizzo della ciclofosfamide è controverso a causa dei suoi importanti effetti avversi.

Obiettivi. Valutare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide nel rallentare la progressione della disabilità.

Criteri di selezione. Studi clinici randomizzati di confronto tra ciclofosfamide e placebo o ciclofosfamide con steroidi o ACTH e placebo in persone con SM. La selezione degli studi è stata fatta indipendentemente da due revisori.

Raccolta dei dati. Due revisori hanno valutato la qualità degli studi ed estratto i dati dagli articoli secondo i criteri definiti nel protocollo della revisione. E’ stata utilizzata la scala di Jadad per valutare:
  1. metodo di randomizzazione;
  2. cecità della persona e dei medici che avevano misurato gli esiti clinici rispetto al trattamento assunto (ciclofosfamide o placebo);
  3. criteri definiti di diagnosi e di misura degli esiti;
  4. numero di persone escluse dopo la randomizzazione o perse al follow up;
  5. analisi dei dati secondo il principio dell’intenzione al trattamento. E’ stata condotta una meta-analisi dei risultati degli studi inclusi.
Risultati principali. Sono stati analizzati quattro studi per un totale di 152 persone trattate per periodi compresi tra 3 e 22 settimane. I regimi e le durate di trattamento adottate negli studi erano diversi. Il trattamento intensivo con ciclofosfamide sola o associata con ACTH o prednisone non è risultato efficace nel prevenire il peggioramento della disabilità a 12, 18 o 24 mesi.

Eventi avversi riportati: infezioni nell’11 per cento delle persone trattate, cistiti nel 4 per cento, perdita di capelli nel 100 per cento, nausea e vomito nel 55-71 per cento; amenorrea nel 42 per cento (di cui il 24 per cento permanente).

Conclusioni dell’autore. I risultati indicano che la ciclofosfamide somministrata con schemi di trattamento intensivo (gli unici documentati negli studi disponibili) non è efficace nel prevenire il peggioramento della disabilità in pazienti con SM a decorso progressivo. Considerati anche i suoi effetti avversi, il trattamento con ciclofosfamide non è consigliato nella pratica clinica.

Gruppo: Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla
Fonte: La Mantia L et al. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002819. DOI: 10.1002/14651858.CD002819
Data: Novembre 2006
Traduzione: Liliana Coco, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano; Diego Inghilleri
Revisore scientifico: Graziella Filippini, Gruppo Cochrane Sclerosi multipla, Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano



National and Kapodistrian University di Atene:
ciclofosfamide e fertilità


In questo studio, condotto da ricercatori della National and Kapodistrian University di Atene, sono state considerate 61 donne in postmenopausa.
affette da Les trattate in gioventù per nefrite (n=58), per anemia emolitica autoimmune (n=1) e per problemi al sistema nervoso centrale (n=2).
Trentanove donne erano state trattate con ciclofosfamide mediamente per 24 mesi (gruppo A), mentre le rimanenti 22 (gruppo B) erano state trattate con ciclofosfamide per 5-7 mesi e poi con micofenolato mofetile per una media di 32 mesi.
Entrambe le terapie hanno sortito effetti simili nel controllare l’attività della malattia, tuttavia i ricercatori hanno notato che le pazienti del gruppo A avevano un rischio 4 volte maggiore di sviluppare amenorrea (assenza di mestruazioni) rispetto alle compagne del gruppo B. In particolare 22 pazienti (56%) del gruppo A e 3 del gruppo B (14%) erano andate in contro a problemi di amenorrea in seguito al trattamento. Non solo, l’amenorrea si è protratta per un periodo maggiore nel 51% della pazienti del gruppo A e in solo il 4% di quelle del gruppo B. Infine al termine dei trattamenti, in ben il 67% delle donne del gruppo B si erano ripresentate le mestruazioni, mentre nelle pazienti del gruppo A la percentuale era solo del 14%.
FERTILITA’ - Per la ciclofosfamide resta reale il problema della tossicità ovarica. Questo chemioterapico può infatti causare una menopausa precoce, soprattutto se usato a dosaggi elevati e per periodi prolungati. Si può anche provare a non usare la ciclofosfamide e ricorrere ad altri farmaci».

Fonte: Corriere della sera 28 agosto 2008



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