ECTRIMS 2008: Congresso del Comitato Europeo per il Trattamento e la Ricerca sulla SM
Novità sulla patogenesi
Vari relatori si sono occupati del tema "Degenerazione e infiammazione in caso di SM: quale si manifesta prima?"
Le relazioni sono state presentate da Wolfgang Brück (Gottinga, Germania), Wayne Moore (Vancouver, British Columbia, Canada), Esther Breij (Amsterdam, Olanda), Antonio Giorgio (Siena, Italia) e Douglas Arnold (Montréal, Québec, Canada):. oltre alla comparsa dei focolai patologici dell’infiammazione, anche la distruzione delle cellule nervose (neurodegenerazione) ha un ruolo centrale.
Si suppone che la disabilità residua delle persone affette da SM sia in gran parte conseguenza della neurodegenerazione. .
Già negli anni ’90 è stato possibile dimostrare che, anche nei focolai di recente comparsa, si verifica la separazione degli assoni. Non è tuttavia chiaro se ciò avviene per reazione infiammatoria a danno degli assoni o se la reazione infiammatoria sia soltanto una conseguenza di una distruzione progressiva delle cellule nervose. . Dall’esame microscopico del cervello di persone affette da SM emergono spesso indicazioni di un danno primario delle cellule nervose. . Anche nella corteccia cerebrale si verifica la distruzione delle cellule nervose, che tuttavia spesso contengono solo pochissime cellule colpite da infiammazione o non ne contengono affatto.
Altri ricercatori hanno sostenuto invece che il danneggiamento delle cellule nervose si verifica solo a causa del relativo danno agli assoni nell’ambito di un processo infiammatorio. . A favore di questa tesi, depone il fatto che molte delle sostanze infiammatorie che sono espulse dalle cellule del sistema immunitario possono danneggiare le cellule nervose.
Samia Khoury (Boston, Massachusetts, USA) ha illustrato il ruolo di una determinata specie di cellule immunitarie, i macrofagi, nell’insorgenza della SM.
Nel modello animale è stato possibile dimostrare che queste cellule, unitamente ai linfociti T e B, svolgono un ruolo importante nell’insorgenza dei focolai d’infiammazione.
Sempre nel modello animale è stato possibile dimostrare anche che i macrofagi ostacolano la riparazione di aree cerebrali danneggiate.
In questo contesto sembra che gli approcci terapeutici che mirano ad individuare un eventuale comportamento anomalo dei macrofagi svolgeranno in futuro un ruolo importante.
Cinque relatori si sono occupati del tema "Elasticità cerebrale e riparazione":
Catherine Lubetzki (Parigi, Francia), Peter Stys (Ottawa, Ontario, Canada), David Colman (Montréal, Québec, Canada), Orhan Aktas (Berlino, Germania), Antonio Uccelli (Genova, Italia):
la rimielinizzazione significa riproduzione della mielina distrutta (la guaina mielinica avvolge gli assoni neuronali ed è la sede principale della distruzione causata dall’infiammazione da SM).
La rimielinizzazione è in genere insufficiente e il motivo è sconosciuto.
La causa potrebbe risiedere in determinate proteine che si oppongono alla rimielinizzazione o nelle cellule preposte alla rimielinizzazione che non sono sufficientemente attive.
Sono stati presentati e discussi vari approcci teorici.
Proseguire la ricerca in questo campo è fondamentale, in quanto solo con una migliore comprensione dell’evoluzione della malattia nel cervello potranno essere sviluppati nuovi approcci terapeutici.
Sclerosi multipla, identificato nelle placche il virus di Epstain-Barr:
entra nel sistema nervoso centrale e scatena la malattia
ISS 05 novembre 2007
Una ricerca, condotta dal Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze dell'Istituto Superiore di Sanità,
pubblicata oggi sulla prestigiosa rivista americana The Journal of Experimental Medicine, ha rivelato che il
virus di Epstein Barr è la causa principale della Sclerosi Multipla. Lo studio, condotto su materiale autoptico
di 22 pazienti, ha mostrato la relazione causale tra la presenza del virus e la risposta infiammatoria nelle
lesioni cerebrali tipiche di questa malattia.
"Si tratta di un risultato straordinario - afferma Enrico Garaci, presidente dell'Istituto Superiore di Sanità.
Per la prima volta l'osservazione di un virus nel cervello di pazienti affetti da Sclerosi multipla permette di
spiegare contemporaneamente le caratteristiche e i meccanismi della malattia. Ciò significa che da oggi potremo
valutare meglio sia le terapie attualmente disponibili sia eventuali strategie di prevenzione. Attualmente questa
ricerca è finanziata nell'ambito del Sesto Programma Quadro dell'Unione Europea - continua il Presidente - e
l'importanza dei risultati raggiunti, oltre a confermare di avere giustamente indirizzato le nostre risorse,
ci stimola a continuare a dedicare energie importanti in questa direzione".
La ricerca, che è stata sostenuta anche dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, non solo avvalora
una ipotesi formulata da molti anni e mai direttamente provata, ma apre una prospettiva diversa nella
quale riconsiderare la strategia di lotta alla malattia. "Da tempo, infatti, si ipotizzava una correlazione
tra infezioni virali e la Sclerosi Multipla; tuttavia, abbiamo dimostrato per la prima volta che il virus
di Epstein-Barr è presente nelle placche di demielinizzazione di tutti i casi analizzati e promuove la
risposta infiammatoria responsabile del danno cerebrale - spiega la Dott.ssa Francesca Aloisi, coordinatrice
della ricerca svolta insieme alla Dott.ssa Barbara Serafini - Gli studi epidemiologici precedenti indicavano
una possibile associazione tra agente virale e malattia, ma ciò che oggi emerge è con quale meccanismo il virus induce la malattia".
Il virus, secondo la ricerca, sarebbe trasportato nel sistema nervoso centrale dai linfociti B, cellule responsabili
della produzione di anticorpi. "Queste cellule - spiega la Dott.ssa Aloisi - riescono ad attraversare la barriera
emato-encefalica che circonda e protegge il tessuto nervoso; una volta penetrati nel sistema nervoso centrale,
i linfociti B infettati si espandono costituendo una riserva occulta di virus. La risposta infiammatoria cronica responsabile della formazione delle placche di demielinizzazione e dei
deficit neurologici - conclude la ricercatrice - viene generata proprio nel tentativo, da parte del sistema
immunitario, di eliminare il virus dal sistema nervoso centrale".
Sclerosi Multipla: identificato un nuovo meccanismo nella formazione della lesioni
I macrofagi sono ritenuti i mediatori primari nella distruzione della mielina nella Sclerosi Multipla (SM).
Recenti risultati, pubblicati da Barnett e Prineas
(Barnett M. H. & Prineas J. W., Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol. – Published on-line 23 February 2004 – doi:10.1002/ana.20016)
mostrano un nuovo meccanismo del danno nelle forme remittenti di SM, che prescinde dall’intervento dei macrofagi.
Le modificazioni patologiche descritte in questo lavoro includono una diffusa apoptosi degli oligodendrociti in assenza
di una risposta immunitaria cellulo-mediata.
Questa ricerca è stata costruita a partire dalle interessanti osservazioni del gruppo di ricerca condotto da Lucchinetti
(vedi Lucchinetti C. et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implication for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 47, 707-717, 2000)
che aveva rilevato estese aree di oligodendrociti apoptotici in nuove lesioni di alcuni casi di SM.
L’importanza del lavoro di Barnett e Prineas consiste nell’aver dimostrato che questo processo non è limitato
ad un subset di pazienti, ma rappresenta una fase precoce della fisiopatologia, probabilmente sempre presente nella SM.
Chi scrive condivide l’opinione espressa in proposito da Rebecca Craven, Senior Subeditor di Nature
(vedi in Nature Reviews Neuroscience, Vol. 5, 261, April 2004):
questi risultati impongono la ricerca di nuovi modelli sperimentali della lesione.
Una nuova ipotesi per spiegare l'eziologia della Sclerosi Multipla, l'apoptosi degli oligodendrociti
La Sclerosi Multipla è stata sempre ritenuta una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario
attacca la guaina mielinica che avvolge le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale.
Una ricerca, compiuta presso l'Università di Sidney, ha messo in dubbio la teoria autoimmunitaria.
Michael Barnett e John Prineas hanno esaminato il cervello di 12 pazienti con Sclerosi Multipla
recidivante - remittente, deceduti nel corso di un episodio recidivante.
È stato scoperto che nelle nuove lesioni gli oligodendrociti, cellule addette alla produzione
di mielina nel sistema nervoso centrale, erano già morti prima della comparsa dei segni di infiammazione.
La causa scatenante la Sclerosi Multipla non sarebbe il processo infiammatorio.
L'infiammazione sarebbe una conseguenza della morte degli oligodendrociti. I due Ricercatori australiani hanno ipotizzato che entro 1 o 2 giorni dall'insorgenza della nuova lesione,
gli oligodendrociti scompaiono, ingoiati dalle cellule microgliali, e lo spazio rimasto si riempia di liquido.
Successivamente il sistema immunitario si attiva, e compaiono i macrofagi e le cellule T, dando origine al processo infiammatorio.
Infine le cellule precursori degli oligodendrociti si trasformano in nuovi olegodendrociti, sostituendo le cellule andate perse.
Non è nota la causa che da' avvio alla morte cellulare programmata ( apoptosi ) degli oligodendrociti.
Fonte: Barnett MH, Prineas JW, Annals of Neurology, Published online February 23, 2004
L’interleuchina-1 beta promuove la morte degli oligodendrociti mediante l’eccitotossicità del glutammato.
L’eccitotossicità
del glutammato è coinvolta nella perdita progressiva degli oligodendrociti
nella Sclerosi Multipla. Lo studio compiuto presso l’ University of Calgary
in Canada ha cercato di chiarire il meccanismo dell’eccitotossicità del
glutammato. I Ricercatori hanno incentrato la loro osservazione su un
prodotto della microglia, l’interleuchina-1beta. Questa citochina è in
grado di causare l’apoptosi degli oligodendrociti solo in presenza di
astrociti e microglia. E’ stato osservato che gli antagonisti dei recettori
del glutammato AMPA/Kainato, NBQX e CNQX, bloccano la tossicità dell’interleuchina
–1beta nei confronti degli oligodendrociti. Un’altra citochina, il TNF-alfa
( Tumor Necrosis Factor-alpha ), causa apoptosi degli oligodendrociti
in modo simile all’interleuchina-1 beta.
Takahashi JL et al, Ann Neurol 2003; 53:588-595
Anche in modelli sperimentali di Sclerosi Multipla è stata osservata un’alterazione
dell’omeostasi del glutammato. Lo studio compiuto da Ricercatori del Dipartimento
di Neuroscienze dell’Università di Perugia ha valutato se l’insulto eccitotossico
contribuisse al processo patologico della Sclerosi Multipla. Sono stati
misurati i livelli di glutammato e di aspartato nel liquido cerebrospinale
dei pazienti con Sclerosi Multipla e in 20 soggetti senza malattia del
sistema nervoso centrale o periferico. Hanno preso parte allo studio 80
pazienti con Sclerosi Multipla: 25 con Sclerosi Multipla recidivante-remittente
in fase stabile, 30 con Sclerosi Multipla recidivante-remittente durante
recidiva, 25 con Sclerosi Multipla secondaria progressiva. I livelli di
glutammato sono risultati più alti nei pazienti con Sclerosi Multipla
recidivante-remittente in fase di recidiva. I pazienti con lesioni attive
avevano più alti livelli di glutammato rispetto a coloro che non presentavano
evidenze neuroradiologiche di attività della malattia ( p< 0.001 ). Significativamente
più alti livelli di glutammato sono stati trovati nei pazienti con sclerosi
multipla secondaria progressiva e con un aumento di uno o più punti alla
scala EDSS rispetto ai pazienti con forma stabile di Sclerosi Multipla
secondaria progressiva e nei soggetti di controllo ( p< 0.001 ). Gli Autori
hanno ipotizzato che interventi sull’omeostasi del glutammato o sull’eccitotossicità
mediata dal recettore del glutammato potrebbero rappresentare nuovi approcci
terapeutici nei pazienti con Sclerosi Multipla.
(Sarchielli P et al, Arch Neurol 2003; 60:1082-1088).
