La Sclerosi Multipla informazioni, approfondimenti e news dalla ricerca
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Rebif
Rebif iniettabile - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una siringa pre-riempita (0,5 ml) contiene 44 microgrammi (12 milioni UI*) di Interferone (IFN) beta-1a**.

* misurato con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di IFN beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531).

** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.

Eccipienti: 2,5 mg di alcool benzilico e 0,01 M di tampone di sodio acetato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità  da 250 mosmol/l a 450 mosmol/l.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE.

04.1 Indicazioni terapeutiche

Rebif è indicato nel trattamento della Sclerosi Multipla con recidive.

Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).

Non è stata dimostrata l'efficacia nei pazienti con Sclerosi Multipla secondaria progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento dovrà  essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.

Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità  del paziente durante il primo mese di inizio terapia.

La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Rebif 22 microgrammi, sempre tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.

Bambini ed adolescenti:

Non sono stati condotti studi clinici o di farmacocinetica su bambini o adolescenti. Tuttavia i pochi dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza del medicinale in adolescenti fra 12 e 16 anni di età, che ricevono Rebif 22 microgrammi tre volte alla settimana per iniezione sottocutanea, è simile a quello osservato in pazienti adulti. Le informazioni sull'uso di Rebif in bambini al di sotto dei 12 anni di età  sono molto limitate e perciò Rebif non deve essere usato in questa popolazione.

Prima di effettuare l'iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.

Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l'efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine sarà  presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.

04.3 Controindicazioni

          Inizio del trattamento in gravidanza(vedere paragrafo 4.6).

          Pazienti con una storia di ipersensibilità  all'Interferone beta naturale o ricombinante, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

          Pazienti attualmente affetti da depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

I pazienti devono essere informati sulle più comuni reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità  con il proseguire del trattamento.

Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare a quelli con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di Sclerosi Multipla ed in associazione con l'uso dell'interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico l'eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di epilessia, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l'inizio della terapia con Interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con Interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci.

Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione i pazienti devono essere informati:

          di usare tecniche di iniezione asettiche,

          di variare il sito di iniezione ad ogni dose.

Le procedure per l'auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni nel sito di iniezione.

Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa.

In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche alti più di 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8).

Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi (vedere paragrafo 4.8), tra cui l'insufficienza epatica acuta. Non è noto il meccanismo d'azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.

All'impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L'incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1,3 e 6 mesi) dopo l'inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli dovrebbero essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.

I pazienti in trattamento con Rebif, possono occasionalmente sviluppare alterazioni alla tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità  tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall'inizio del trattamento. Se i valori sono normali al basale, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).

Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell'Interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.

Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-Interferone beta-1a. L'esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13 - 14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l'Interferone beta-1a. È stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all'Interferone beta-1a (Beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l'importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell'efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.

Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico rivaluterà  il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif.

L'uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività  degli anticorpi limitano la possibilità  di confrontare l'antigenicità  tra prodotti differenti.

Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da Sclerosi Multipla.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ed è pertanto praticamente "privo di sodio".

04.5 Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con Rebif (Interferone beta-1a) nell'uomo.

È noto che gli interferoni riducono l'attività  degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.

Non è stata studiata in maniera sistematica l'interazione di Rebif con corticosteroidi o ACTH. Studi clinici indicano che i pazienti con Sclerosi Multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.

04.6 Gravidanza e allattamento

Sull'uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l'inizio del trattamento in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età  fertile devono adottare opportune misure contraccettive.

Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che hanno desiderio di avere figli devono essere informate sui rischi potenziali e sulla possibilità  di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell'inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo.

Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con Rebif.

04.7 Effetti sulla capacità  di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all'uso dell'interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità  del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

a) Descrizione generale

La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all'inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell'interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni nel sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità  epatica e riduzioni della conta leucocitaria (WBC).

La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l'interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.

b) Frequenza delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate in base alla loro frequenza:

Molto comuni

> 1/10

Comuni

>1/100 - <1/10

Non comuni

>1/1.000 - <1/100

Rare

>1/10.000 - <1/1.000

Molto rare

< 1/10.000

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità .

Reazioni avverse rilevate nel corso di studi clinici:

I dati sono stati estrapolati dai diversi studi clinici nella Sclerosi Multipla (placebo = 824 pazienti; Rebif 22 microgrammi tre volte alla settimana = 398 pazienti; Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana = 727 pazienti) e mostrano la frequenza delle reazioni avverse osservate a 6 mesi (in eccesso rispetto al gruppo trattato con placebo). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla loro frequenza e al sistema di classificazione organi medDRA

Classificazione per sistemi e organi

Molto comuni >1/10)

Comuni

(>/100, <1/10)

Non comuni >1/1,000, <1/100)

Non nota*

Infezioni e infestazioni

 

 

Ascesso al sito di iniezione

Infezioni al sito di iniezione, inclusa la comparsa di cellulite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo

 

Disturbi psichiatrici

 

Depressione, insonnia

 

Tentativo di suicidio

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

 

 

Epilessia

Patologie gastrointestinali

 

Diarrea, vomito, nausea

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare

 

Angioedema, orticaria, eritema multiforme, reazioni cutanee simil-eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

Mialgia, artralgia

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale

Dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre

Necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione

 

Esami diagnostici

Aumento asintomatico delle transaminasi

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

 

Dispnea

Disturbi del sistema immunitario

 

 

 

Reazioni anafilattiche

Patologie vascolari

 

 

 

Eventi tromboembolici

Patologie epatobiliari

 

 

 

Epatiti con o senza ittero

 

* Reazioni avverse rilevate durante la fase post-marketing (frequenza sconosciuta)

c) Informazioni su gravi reazioni avverse rare e/o frequenti

Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi. Non è noto il meccanismo d'azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. La maggior parte dei casi di danno epatico grave si manifesta durante i primi sei mesi di trattamento. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o di altri sintomi clinici di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

d) Reazioni avverse associabili alla classe farmacologica

La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, vertigini, ansia, aritmie, vasodilatazione, palpitazioni, menorragia e metrorragia.

Un'aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà  farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: interferone beta-1a, codice ATC: L03AB07.

Gli interferoni (IFNs) sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà  immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative.

Rebif (Interferone beta-1a) possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'interferone beta naturale umano. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale.

L'esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.

La sicurezza e l'efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l'incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità  delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all'ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità , definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.

In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con Sclerosi Multipla secondaria progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità , ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all'arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità  mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità  alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un'analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.

Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con Sclerosi Multipla primaria progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

05.2 Proprietà  farmacocinetiche

Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'Interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. L'emivita iniziale è dell'ordine di minuti e quella terminale è di molte ore, per la possibile presenza di un comparto profondo. Quando somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore dopo la somministrazione. Ai fini dell'esposizione dell'organismo all'interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Dopo una singola dose di 60 microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con saggio immunologico, è compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un tempo medio di circa 3 ore dopo la somministrazione. Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per 4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa 2,5 x AUC).

Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l'attività  intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute, ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.

L'Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rilevano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità  a dosi ripetute e genotossicità .

Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.

È stato condotto uno studio di tossicità  embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-1a sulla fertilità  maschile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Mannitolo

Polossamero 188

L-metionina

Alcool benzilico

Sodio acetato

Acido acetico

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità 

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità 

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 ml di soluzione.

Rebif  è disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 siringhe.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

La soluzione iniettabile in siringa pre-riempita è pronta per l'uso. Il medicinale può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.

Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità  ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

Londra E14 9TP

Gran Bretagna

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE.

Data della prima autorizzazione: 4 Maggio 1998

Data del primo rinnovo: 4 Maggio 2003

Data dell'ultimo rinnovo: 4 Maggio 2008

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