Le fibre nervose (assoni) rendono possibile la comunicazione tra cellule nervose (neuroni) attraverso impulsi elettrici.
Questa loro capacità è subordinata alla presenza di una guaina isolante avvolta intorno alle fibre nervose, nota come mielina, formata da cellule dette oligodendrociti. Oligodendrociti e guaina mielinica sono i principali bersagli del processo patologico della SM.
La perdita di oligodendrociti implica quindi la demielinizzazione.
La conseguenza è una notevole perdita di efficienza degli assoni nel condurre gli impulsi.
Tuttavia, la demielinizzazione può essere seguita da un processo spontaneo rigenerativo o cicatrizzante nel quale nuova guaina mielinica
si avvolge agli assoni.
Il processo è chiamato rimielinizzazione o riparazione mielinica, che permette agli assoni di ristabilire una conduzione efficiente degli impulsi. Nella prima fase di malattia, quando la degenerazione assonale non è ancora rilevante, il danno demielinizzante tende a ripararsi spontaneamente, almeno in parte.
Tale riparazione avviene attraverso diversi meccanismi, come la spontanea riduzione e scomparsa dell’infiltrato infiammatorio, la rimielinizzazione, il reclutamento di vie nervose alternative e anche di altre aree di neuroni della corteccia cerebrale chiamate a vicariare la funzione colpita.
La rimielinizzazione è il processo attraverso il quale nuovi strati di mielina si formano intorno agli assoni demielinizzati e ne ripristinano la capacità di trasmettere l’impulso nervoso. Questo processo riparativo è tuttavia non perfetto, e comunque limitato alle fasi iniziali della malattia.
La rimielinizzazione è sostenuta da precursori degli oligodendrociti presenti nelle lesioni di SM e l’infiammazione è indispensabile per stimolare, all’interno della lesione stessa, la produzione di fattori che favoriscono il reclutamento e il differenziamento di tali precursori.
Inoltre gli assoni possiedono una eccezionale capacità di adattamento, detta “plasticità assonale”, attraverso la quale tentano di reagire alla loro sofferenza, di qualsiasi natura essa sia.
Studi recenti hanno mostrato che in alcuni pazienti la rimielinizzazione può essere molto diffusa ed estesa. Tuttavia, per ragioni ancora non del tutto chiare e probabilmente di varia natura, la rimielinizzazione è, in alcuni casi, incompleta o complessivamente inefficace.
Ciò significa che gli assoni rimangono permanentemente demielinizzati; la perdita progressiva di assoni demielinizzati in
modo cronico è responsabile del peggioramento progressivo
La rimielinizzazione è mediata da una popolazione di cellule staminali abbondantemente distribuite nel SNC di un adulto.
Queste cellule vengono sono definite cellule progenitrici degli oligodendrociti.
In caso di demielinizzazione, queste cellule si attivano e rispondono ai fattori generati dalla demielinizzazione muovendosi e riproducendosi In poco tempo l’area di demielinizzazione viene riempita da cellule progenitrici degli oligodendrociti.
Successivamente avviene la trasformazione di queste cellule in oligodendrociti che formano nuova guaina mielinica attorno
agli assoni demielinizzati. Questo processo è detto differenziamento.
A volte la rimielinizzazione non funziona per un errore nel reclutamento di cellule progenitrici degli oligodendrociti oppure nel loro differenziamento.
Il differenziamento sembra essere il più complesso dei due processi, quindi è quello che più probabilmente cade in errore.
Sperimentazioni recenti mostrano come causa comune di mancata rimielinizzazione nei pazienti con SM non l’assenza di cellule progenitrici degli oligodendrociti, ma il loro mancato differenziamento in oligodendrociti capaci di rimielinizzare.
Due sono le possibili spiegazioni del mancato differenziamento e possono verificarsi singolarmente o contemporaneamente:
mancano i fattori che lo promuovono;
sono presenti fattori che lo inibiscono.
L'ormone tiroideo può favorire il processo di rimielinizzazione nella Sclerosi Multipla
Uno studio realizzato presso il Dipartimento di Morfofisiologia Veterinaria e Produzione Animale dell'Università di Bologna ha dimostrato, in un modello animale, che l'ormone tiroideo può favorire il riassemblaggio della guaina mielinica nella Sclerosi Multipla.
Nella Sclerosi Multipla, la distruzione indotta dall'infiammazione delle guaine mieliniche che isolano le fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale conduce ad un danno nervoso irreversibile, e a disabilità cognitive, sensorie e motorie.
I precursori degli oligodendrociti, sembrano non essere in grado di produrre nuova mielina nella Sclerosi Multipla.
Laura Calzà dell'Università di Bologna e collaboratori, hanno dimostrato che la somministrazione dell'ormone tiroideo in ratti affetti da encefalite allergica sperimentale, un modello animale di Sclerosi Multipla, accelera le rimielinizzazione e protegge le fibre nervose dal deterioramento.
Gli effetti benefici sono evidenti solo se l'ormone tiroideo è somministrato durante una specifica finestra temporale nel corso della fase acuta della malattia.
Si ipotizza che durante questo periodo siano disponibili un gran numero di precursori degli oligodendrociti, e l'ormone tiroideo induca queste cellule a formare nuova mielina.
Secondo gli Autori l'impiego dell'ormone tiroideo potrebbe rappresentare un nuovo approccio alla terapia della Sclerosi Multipla.
Fernandez M et al, Proc Natl Acad Sci 2004; 101; 16363-16368
Un inibitore della rimielinizzazione nella Sclerosi Multipla
La Sclerosi Multipla ha un'incidenza di circa 1 persona su 1.000 nei Paesi Occidentali.
Nel corso della progressione della malattia, la forma polisialilata della NCAM (neural cell adhesion molecule) è espressa sulla superficie assonale ed agisce come un regolatore negativo della mielinizzazione, probabilmente prevenendo l'attacco delle cellule che producono la mielina all'assone.
La rimozione di PSA-NCAM dalla superficie dell'assone è un prerequisito per l'inizio della mielinizzazione.
L'obiettivo dei Ricercatori del Laboratorio "Biologie des Interactions Neurones/Glie" dell'INSERM e del Laboratorio di Neuropatologia dell'Hopital de la Salpetriere a Parigi è stato quello di verificare la ri-espressione del PSA-NCAM a livello assonale nella Sclerosi Multipla, con conseguente arresto della rimielinizzazione.
Mediante metodi immunoistochimici sono state studiate 40 lesioni, di cui alcune demielinizzanti ed altre parzialmente rimielinizzanti.
È stato osservato che PSA-NCAM, normalmente assente nel cervello degli adulti, veniva ri-espresso nelle lesioni demielinizzati.
Mentre nelle lesioni parzialmente remielinizzate (shadow plaques) non c'era espressione di PSA-NCAM.
La ri-espressione di PSA-NCAM potrebbe pertanto agire come un inibitore della rimielinizzazione ed avere un ruolo nella progressione della Sclerosi Multipla.
Charles P et al , Brain 2002 ; 125 : 1972-1979
Rimielinizzazione: quale strategia?
Angelo R. Massaro
È noto che gran parte dei disturbi che i pazienti affetti da sclerosi
multipla (SM) accusano sono dovuti alla "demielinizzazione", vale a dire
alla perdita, in aree limitate del cervello o del midollo spinale, della
mielina, quella sostanza che avvolge le fibre nervose consentendo il loro
perfetto funzionamento nella trasmissione degli impulsi. Se si vuole paragonare
il nostro sistema nervoso centrale (facendo un paragone molto grossolano)
ad un televisore o ad un computer, è come se un fattopree il tutto, tale
rivestimento isolante dovrà essere ripristinato. Prima di addentrarci
nell'esporre se questa riparazione possa avvenire nel malato di SM, e
come questo possa avvenire, sarà bene delineare brevemente quali sono
le caratteristiche della "demielinizzazione" dovuta a SM nel sistema nervoso
centrale dell'uomo.
Variabilità numerica e qualitativa delle
lesioni nella SM
Un attacco (detto anche "esacerbazione" o "poussée") della malattia può
variare in maniera notevole sia in termini di numero delle lesioni che
di estensione delle stesse, nell'ambito della sostanza bianca delle persone
colpite. È evidente che quanto maggiore sarà il numero delle lesioni,
o quanto più esse saranno estese, tanto più sarà probabile che i sintomi
assumano carattere di gravità. Questa regola tuttavia non è assoluta,
in quanto nel determinare la gravità dei sintomi concorre in maniera significativa
anche la loro localizzazione in punti più o meno importanti dal punto
di vista funzionale. Questo significa che una piccola lesione localizzata,
ad esempio, sul nervo ottico, darà un sintomo molto evidente ed allarmante,
mentre una grossa lesione localizzata in sede frontale potrebbe addirittura
passare inosservata. Molto variabile è anche la gravità delle lesioni
in termini qualitativi. Non tutte le lesioni presentano lo stesso grado
di gravità: si può andare da lesioni evidenziabili alla risonanza magnetica
nucleare (RMN), positive anche dopo somministrazione endovenosa di gadolinio,
le quali però si fermano al solo primo stadio – quello dell'infiammazione
– senza dare luogo a demielinizzazione, a lesioni ampiamente demielinizzate
nelle quali vi è una netta riduzione anche delle cellule che producono
la mielina, gli oligodendrociti. Pure nelle aree che hanno subito demielinizzazione
– dette placche di demielinizzazione – il quadro è di solito molto variabile
da paziente a paziente e da un attacco ad un altro: la mielina può essere
danneggiata in maniera non grave e non totale, e così pure gli oligodendociti
di cui si è già detto, oppure sia l'una che gli altri possono aver subito
una aggressione talmente grave da portare ad una loro totale scomparsa.
Le fibre nervose di solito vengono preservate e rimangono integre, ma
non sempre: vi sono casi nei quali anche esse vengono parzialmente colpite,
e casi molto gravi nei quali la loro distruzione è particolarmente marcata.
È evidente quindi che questa estrema variabilità del quadro patologico
può dare luogo ad esiti molto diversi, anche dopo avere fatto una terapia
appropriata.
Evoluzione della placca acuta
Molta variabilità vi è pure nella evoluzione della placca acuta, nonostante
l'uso appropriato di farmaci corticosteroidei. Si passa da una ripresa
quasi miracolosa, con ritorno alla normalità, dopo solo pochi giorni di
trattamento (sono questi i casi nei quali non vi è stata demielinizzazione,
ma solo infiammazione ed edema), a casi nei quali il trattamento non dà
successo se non dopo parecchie settimane (sono questi i casi nei quali
è necessaria la rimielinizzazione, che è un fenomeno biologico più lento
rispetto alla pura riduzione dell'edema infiammatorio). Vi sono, ahimè,
rari casi nei quali la guarigione del sintomo non avviene o avviene in
maniera molto ridotta (sono questi i casi nei quali gli oligodendrociti
sono stati in gran parte distrutti e, con essi, buona parte delle fibre
nervose). Vi è un altro fattore molto importante che interferisce nel
cammino verso la guarigione.
Questo fattore è rappresentato dagli astrociti:
sono cellule presenti, come gli oligodendrociti, nel sistema nervoso centrale,
nel quale svolgono funzioni di essenziale importanza.
Tra queste vi è
pure la capacità di formare una cicatrice in luoghi del cervello che sono
stati sottoposti alle lesioni più svariate (quindi non solo nella SM).
In una placca acuta di demielinizzazazione, essi, seguendo il compito
per il quale sono stati programmati dalla natura, tendono a formare quella
che viene chiamata "cicatrice gliale" o "cicatrice astrocitaria".
Questo
evento, anche se finalizzato a scopi riparativi, è molto negativo in relazione
alla rimielinizzazione, in quanto esso avviene in competizione con quest'ultima: quanto più cicatrice viene a formarsi tanto meno rimielinizzazione può
avere luogo. Ancora peggio, una volta instauratasi una cicatrice gliale,
non vi è, al momento, mezzo per farla regredire, ed essa stessa, poiché
impedisce quella interazione biologica mielina-fibra nervosa (il termine
tecnico è "assone") che è essenziale per la conservazione dell'assone
in buona salute, porta lentamente alla perdita di assoni nell'ambito della
placca che è stata colpita.
Entrambi questi fenomeni – cicatrizzazione
e perdita assonale – vengono, alla luce delle conoscenze attuali, considerati
fenomeni irreversibili.
Impostazione del problema
Da quanto molto brevemente è stato detto, appare evidente che si ha a
che fare con due tipi di "placche" ben differenti tra di loro: la placca
acuta e la placca cronica, a loro volta differenziabili in un certo numero
di quadri intermedi.
Per quanto riguarda la placca cronica – vale a dire
la placca che è residuata dall'evoluzione nel tempo della placca acuta,
se si escludono le placche che hanno presentato completa guarigione,
e che pertanto non sono più evidenziabili neppure alla RMN, si viene a
creare un certo numero di quadri che spaziano tra due estremi.
Il primo è quello della placca con ottima rimielinizzazione, ma che presenta un
certo grado di sclerosi astrocitaria. L'altro estremo è quello della placca
con poca o nulla rimielinizzazione e un grado marcato di sclerosi astrocitaria
e di perdita assonale. Tra questi due estremi è possibile collocare ogni
tipo di situazione intermedia, che, naturalmente, darà giustificazione
del grado più o meno soddisfacente o insoddisfacente della ripresa morfologica
e funzionale dopo l'attacco. V
i è però un altro fenomeno patologico che
viene ad interferire nello stato di "normalità" della placca cronica:
esso è l'alterazione localizzata della barriera emato-encefalica (BEE).
A causa di fenomeni biopatologici, che sarebbe troppo tecnico e complesso
riferire, questa "barriera", che separa in maniera raffinata e selettiva
il sangue circolante dal cervello, viene lesa durante l'attacco acuto
– è questa lesione che provoca l'edema a cui si in precedenza accennato
– e in taluni casi, pur venendo riparata in buona parte, non giunge mai
ad un ripristino completo. Questa riparazione precaria comporta una modica
e cronica trasudazione di fattori provenienti dal sangue nell'ambito della
placca cronica. Alcuni di questi fattori sono tossici per la mielina e
per gli oligodendrociti e si oppongono quindi alla rimielinizzazione.
La rimielinizzazione
Per un lungo periodo, quasi come obbedendo ad un dogma, importanti autorità
nel campo della neurologia e della neuropatologia hanno affermato che
"non vi è rimielinizzazione". Di questo dogma si trova ancora traccia
in molti testi e, anche recentemente, nei lavori di noti scienziati su
riviste di alto livello. Fortunatamente, la rimielinizzazione è invece
l'evento più frequente nell'ambito della placca acuta, indipendentemente
dal fatto che essa avvenga in maniera completa o parziale.
Di ciò hanno
portato evidenze inconfutabili John Prineas e Hans Lassman; è esperienza
quotidiana di qualsiasi clinico che abbia sufficiente dimestichezza con
l'evoluzione della malattia. Nei casi in cui questo non avviene, ciò accade
perché l'attacco, come già si è detto, è stato talmente grave da portare
non solo alla distruzione della mielina, degli oligodendrociti e degli
assoni, ma anche delle cellule progenitrici degli oligodendrociti, che
sono comunemente presenti nel cervello normale. Vi è in giro pertanto
una notevole confusione tra placca acuta e placca cronica.
Nella placca cronica, che, da acuta che fu, ha avuto una evoluzione prevalente in "sclerosi
cicatriziale", sono effettivamente presenti diversi fattori che si oppongono
alla rimielinizzazione:
Perdita degli oligodendrociti e delle cellule progenitrici degli
oligodendrociti.
Perdita degli assoni.
Notevole presenza di sclerosi astrocitaria.
Minima alterazione cronica della BEE.
Contro questi fattori avversi è davvero difficile trovare delle strategie
di lotta che abbiano successo.
Strategie di lotta
La prima e più importante strategia di lotta è impedire di dover arrivare
a cimentarsi con una o più placche sclerotizzate. Gli interventi terapeutici
cronici preventivi oggi disponibili hanno significativamente ridotto la
frequenza delle esacerbazioni, e la loro gravità, in molti malati con
la forma remittente-recidivante della malattia. In quei casi nei quali
le esacerbazioni sono presenti, o perché ai primi episodi, o perché il
trattamento preventivo non è stato efficace, un accurato uso dei corticosteroidi porta ad un più rapido e più completo miglioramento dei sintomi dovuti
all'attacco.
Questo dato clinico corrisponde all'azione che i corticosteroidi
hanno a livello della placca: riduzione dell'infiammazione e dell'edema
con riparazione della BEE, promozione dei fattori favorenti la rimielinizzazione,
inibizione dei fattori favorenti la sclerosi astrocitaria.
Per intenderci,
è come se in una gara ciclistica avessimo uno strumento in grado di frenare
le bici di alcuni e di dare una spinta a quelle degli altri al fine di
far vincere i corridori che ci sono graditi (in questo caso gli oligodendrociti
e le loro cellule progenitrici). Ecco quindi un primo intervento terapeutico,
tempestivo, capace di influenzare il campo nel quale la lotta per la rimielinizzazione
ha luogo: questo intervento è ben più semplice ed efficace di qualunque
altro dovesse essere posto in atto dopo la sconfitta, parziale o totale
che essa sia.
Per circa due decenni le mie personali ricerche sono state
focalizzate proprio sullo studio di questi aspetti dei corticosteroidi
e di alcune proteine di specifica e notevole rilevanza nel SNC. In un
gran numero di casi queste strategie sono vincenti e non è necessario
fare alcunchè d'altro. Vi sono però anche dei casi nei quali il quadro
non è così roseo, o per la gravità intrinseca dell'attacco a cui sono
stati soggetti, o per il fatto che si tratta di episodi avvenuti nel passato
quando le conoscenze e i mezzi terapeutici erano meno raffinati. In questi
casi il problema è arduo a causa dei quattro fattori inibenti di cui si
è già detto.
Si sta tentando con l'impianto cellule, indipendentemente
che si tratti di oligodendrociti, di cellule di Schwann (sono gli "oligodendrociti"
del sistema nervoso periferico), di cellule progenitrici degli oligodendrociti,
o di cellule staminali.
Il punto al momento insuperabile, a mio parere,
è che qualsiasi impianto in un'area non rimielinizzata o insoddisfacentemente
rimielinizzata (quindi una placca cronica) deve comunque cimentarsi con
l'ambiente non favorevole del quale si è precedentemente parlato. Pertanto
è improbabile che una strategia limitata semplicemente all'impianto di
nuove cellule, con la finalità di "ripopolare" un'area parzialmente o
totalmente depleta di cellule idonee alla rimielinizzazione, possa avere
successo se, contemporaneamente, non si pongono in atto provvedimenti
atti a rendere l'area di impianto non ostile alla rimielinizzazione. Questo
è l'oggetto degli studi attualmente in corso:
trovare dei fattori – probabilmente
dei fattori proteici nell'ambito delle neurotrofine o dei fattori di adesione
neuronale – che siano in grado di modulare in maniera raffinata gli avvenimenti
che hanno luogo nell'ambito della placca.
Ove questa fine regolazione
–pilotata– dell'ambiente della placca cronica dovesse diventare possibile,
allora anche gli impianti –o trapianti– di cellule avrebbero un avvenire
più roseo. È evidente che queste finalità sono fortemente ambiziose,
ma non irraggiungibili, ammesso che si abbiano a disposizione il tempo,
gli strumenti ed i finanziamenti necessari.
